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淀粉样蛋白(Aβ) 在 老年性痴呆(Senile dementia,阿尔茨海默病Alzheimer disease, AD)中扮演的角色

2018-06-01


老年性痴呆(Senile dementia),亦称阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是德国**神经解剖学家和病理学家Alois Alzheimer于1907年首先描述,后人以其姓氏命名的。老年性痴呆是一种以进行性认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退变性疾病,并伴有不同程度的运动、认知、语言和人格等多方面的异常。AD发病率因调查的对象、地区及标准不同而异。根据欧洲的统计,65岁以上人口发病率为4%~10%,80岁以上达到25%,WHO的资料显示,老年性痴呆患病率为6%~8%。我国上海和台湾的调查结果显示65岁以上AD病发病率约为1.5%,75岁以上约为4.0%。尽管东西方AD的发病率有所不同,但有一个共同的趋势,就是随着人口年龄的增大而增高。随着社会经济的加速发展、科学技术的日新月异,人们的生活质量逐步提高,人口寿命的逐渐延长,世界正步入老龄化时代,我国现有60岁以上人口已超过1亿,老年人口不断增多,AD发病人数正大幅度增加。由于AD发病率高,病程长,又缺乏有效的治疗方法,众多的AD病人给家庭和社会带来严重的经济和精神负担。因此,寻找有效的AD治疗方法已成为当今医学界的紧迫课题。
一、病理变化
**特征性的组织病理学变化是老年性斑块(Senile plaque, SP)神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangle, NFT)、大量神经元溃变死亡。老年斑又称轴索斑、嗜银斑或神经突起斑,它是一种直径为5~200微米的嗜银颜色结构;绝大多数老年斑是圆形的,但也有少数例外呈不规则形;成熟的老年斑是一个淀粉样蛋白物质组成的核,核含有一种嗜刚果红的淀粉样肽,而淀粉样肽是由含β折叠结构的淀粉样蛋白(Aβ)聚集而成的,在核的周围形成不着色的晕,斑性的神经终末和胶质细胞的突起围绕着晕,主要分布于海马和皮质。神经原纤维缠结是在神经元的胞体中出现增粗的、嗜银的和弯曲的原纤维,电镜下NFT有成对的螺旋细丝和少量直的细丝构成,免疫组织化学的研究证明NFT主要由过磷酸化的tau蛋白构成。神经元溃变是AD的一个重要病理变化,据报道AD患者出现明显的脑萎缩,新皮质约有40.0%~78.0%的神经元丢失,其中额叶和颞叶受害较严重,海马约有40%~51.0%的锥体细胞丢失。基底前脑是AD脑皮质下神经元丢失*严重区域,该区包括Meynert核、内侧隔核和斜角带核,含有大量胆碱能神经元、GABA能神经元、去甲肾上腺能神经元、五羟色胺(5-HT)能神经元以及多巴胺(DA)能神经元,研究表明,在AD患者皮质下结构中,除了基底前脑胆碱能神经元丢失严重,还存在GABA能神经元、去甲肾上腺能神经元、五羟色胺(5-HT)能神经元以及多巴胺(DA)能神经元丢失的现象。
二、病因和发病机制
AD的病因和发病机制目前尚不完全清楚,随着分子病理学、分子遗传学和分子生物学的迅猛发展及其向神经学科不断渗透,AD的病因和发病机制的研究取得了长足的进步。大量研究表明,AD是一种多基因病,是由遗传因素和机体内外的环境因素相互作用形成的。传统的病因学说有铝代谢异常学、病毒感染学说、炎症和自身免疫学说、神经递质代谢紊乱等。近年来,比较流行的有基因缺陷与基因突变学说。
1. 遗传学因素
近年来,研究发现至少有5组基因与AD有关。淀粉样蛋白前体(APP)基因位于21号染色体上。早老素基因1(PS-1)和2(PS-2)分别位于14q24.3和1q31-42,。载脂蛋白E(ApoE)基因位于19q12-13.2。Tau蛋白基因位于17q21.
2. 炎症及自身免疫因素
在AD的发病过程中伴随着炎症和免疫机制的激活,在AD的淀粉样斑块中发现反应性小胶质细胞,提示脑组织中有炎症反应。通过免疫细胞化学和Western 法已经显示,炎性细胞因子在AD皮层的反应性小胶质细胞中增多,反应性小胶质细胞是脑内定居的巨噬细胞,是细胞因子产生的主要部位。
3. Ca2+通道平衡失调
随着年龄的增长,人体逐渐出现Ca2+通道自体平衡失调,这一变化被认为是老化的始动因素之一,细胞内Ca2+浓度过高或Ca2+超负荷会使Ca2+依赖性生理生化反应超常运转,耗竭ATP,产生自由基,甚至引起细胞死亡。
4. 神经元丢失
在AD的神经元细胞凋亡过程中,抑制凋亡的基因主要是Bcl-2基因,而诱发凋亡的基因主要有Bax、Fas抗原、P53、c-fos、c-jun、P75NTR和NF-κB等[48-49]。抑制凋亡的基因的失活或诱发凋亡的基因的异常激活都将导致神经元细胞的凋亡,结果造成脑内神经元大量丢失。
5. 神经递质功能紊乱
神经化学研究显示AD病人脑内有多种神经递质功能紊乱,除了胆碱能神经递质外,还有氨基酸类神经递质、单胺类神经递质等。病人脑内蓝斑核及中缝背核经常受损,去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺递质均减少,其中尤以基底前脑乙酰胆碱的减少*为突出。AD病人脑中内侧隔核、Meynert基底核、斜角带核等部位的胆碱能神经元明显减少,胆碱乙酰化酶(ChAT)、乙酰胆碱脂酶(AChE)活性降低,ChAT是ACh的生物合成酶,其活性下降,表明ACh的合成不足。

三、当前主要的治疗策略
由于AD的病因非常复杂,其发病机制尚不清楚,有关AD的治疗一直是一个有待解决的课题。因此,几十年来基础和临床的科学家们在这方面进行了大量的探索,提出了许多治疗方法,无论采用哪种方法,其目的是要将病理变化和临床症状减轻到**程度,**限度地延缓或阻止病情的发展。目前,AD治疗策略主要有如下几种:
(一)药物治疗
到目前仍没有针对老年性痴呆病因的药物,也没有药物能够逆转AD的病理变化,但许多药物可以改善AD病人的记忆和认知能力。
1. 脑细胞活化剂 用于促进脑内血液循环,改善脑细胞新陈代谢.
2. 神经递质替代疗法 主要用拟胆碱药物或胆碱脂酶抑制剂,显示了一定的疗效,但该类药物副作用大,限制了临床应用。
3. 抗炎和抗氧化治疗 抗氧化剂可以保护中枢神经系统免受氧化自由基的损伤。
4. 雌激素替代疗法 雌激素能减少脑内淀粉样蛋白沉积。.
5. 神经营养疗法 是基于AD患者的基底前脑胆碱能神经元变性和丢失,导致神经递质失衡,而这些神经元是神经营养因子敏感神经元,其细胞表面有这些神经营养因子受体;但是神经营养因子是一种蛋白质口服不易通过血脑屏障,经常性的脑内注射又带来许多技术上的难题。
(二)基因治疗
基因治疗(gene therapy)是指将目的基因导入靶细胞使之与宿主细胞内的基因发生整合成为宿主遗传物质的一部分,其表达产物起到对疾病治疗的作用。根据对病变细胞基因采取的措施不同,基因治疗又分为下列几类:
1.基因修正(gene correction),是指将致病基因的突变碱基序列纠正,而正常的部分予以保留。
2.基因置换(gene replacement),是指将致病基因整个地替换为正常基因,从而使致病基因得到永久的校正;
3.基因灭活(gene inactivation),是指应用反义技术(antisense technology)特异性地封闭某些有害基因。
4.基因增强(gene augumenttation),是指将目的基因导入病变细胞或正常细胞,目的基因的表达产物起到纠正缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强,从而达到治疗目的。
根据基因转移的过程不同,基因治疗又分为直接体内法(in vivo)和间接体内法(ex vivo)。前者是将目的基因直接或经病毒载体介导后注入脑内,使其与脑内宿主细胞整合,由宿主细胞表达目的基因产物而达到治疗作用;而后者是指将目的基因先在体外转染入靶细胞内使其能**表达,然后再将含目的基因的靶细胞移植入脑内,通过其不断分泌目的基因表达产物而达到治疗作用。作为基因工程的细胞,由于非神经细胞脑内移植过度生长有形成肿瘤的倾向,同时非神经细胞脑内移植难以达到与宿主细胞长期共存即存活时间相对较短等问题,有人建议用来自神经系统的细胞作为基因工程细胞来转导外源性目的基因。
(三)神经细胞移植治疗 80年代起国外和国内相继开展了这方面的研究,该疗法是直接针对基底前脑胆碱能神经元严重丢失,将胎脑相应的神经元(主要是基底前脑胆碱能神经元)在体外分离、纯化后移植入基底前脑脑内,替代已经损伤的神经元。细胞取自胚胎脑组织,因此存在伦理道德的难题;由于胚胎数目的有限性,寻找足够的供体来源成为神经细胞移植治疗的瓶颈。

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