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《Nature:衰老造血干细胞的“生存压力”》

2014-09-25

与衰老伴随出现的,是造血干细胞功能的退化。造血干细胞具有再生造血系统的功能。由于干细胞老化所引起的细胞应激有可能是导致这一功能退化的原因之一。

组织更新是机体依赖于持久的、具有自我更新能力的干细胞所进行的一项基础生理过程。但是,在机体衰老过程中,干细胞的功能也会随之退化。造血干细胞(HSC)可以维持全部血细胞谱系,它与其它长寿命干细胞一样,容易在老化过程中积累DNA损伤。对HSC来说,这些损伤会降低其再生血细胞的能力,并增加患白血病等疾病的风险。然而,到目前为止,我们还不清楚到底是什么原因造成了这些损伤,这些损伤又是如何引起了HSC的功能退化。Flach等人的研究结果发现,损伤主要是由于细胞应激所引起的,而细胞应激又是因为低效的DNA复制导致。由此,他们将目光集中在了可能存在的分子缺陷上。

当细胞无法修复遗传错误时,就会出现DNA损伤,这经常会在细胞增殖过程中DNA复制时出现。对小鼠和人而言,当DNA修复出现缺陷时,就会出现衰老加快的情况,这一事实也支持了DNA损伤是造成干细胞功能退化的主要原因之一的理论。但对于HSC中DNA损伤发生的原因,一直以来都存在激烈的争论,因为有多种因素都可能与之相关:第一,内在因素,例如细胞本身出现的问题,如失去细胞极性;第二,外在因素,例如蛋白质分泌,或者HSC周围的细胞类型的改变,都会影响衰老HSC所处的环境。

Flach等人为了研究衰老HSC中DNA损伤的原因和影响,将分离自年轻和年老小鼠骨髓的HSC进行比对。与年轻细胞相比,衰老的HSC显示出功能上的退化,以及DNA损伤的信号,研究者是通过对γH2AX蛋白进行检测而获知的。当与DNA复制缺陷(被称作DNA复制应激)相关的蛋白质增加时,γH2AX就会相伴出现。这些蛋白质通过ATR酶促进信号产生,从而对很多细胞功能进行修饰。

研究者进一步对这一意料之外的结果进行跟进研究,他们发现ATR信号在衰老HSC中会被活化,再次证明它们会在DNA复制应激状况下出现。细胞还会在进入以及S期进程中出现延迟,S期是细胞循环过程里基因组复制的阶段。此外,在衰老HSC中,DNA复制经常出现停滞,53BP1结构数目提高,该结构是细胞核内染色体断裂的标记。

为了探究哪些分子缺陷会导致衰老的HSC中出现的复制应激增强现象,Flach等人对年轻和衰老HSC中的基因表达谱进行了比对。编码MCM4和MCM6(MCM蛋白复合体的两个组成部分,该复合体对DNA正确复制非常重要)的基因在衰老HSC中的表达比年轻细胞中要低。

研究者发现,通过实验敲除年轻HSC中的MCM4和MCM6编码基因,会损害细胞功能。与衰老HSC一样,这样构建的缺陷细胞在被移植到小鼠中后,再生造血系统的能力很差,说明了MCM4和MCM6与复制应激相关,因此在缺乏时,会引起细胞功能退化。与此相一致的是,年轻HSC在受到化学物质损伤时,出现复制应激后,也会引起功能退化。

**,Flach等人还研究了γH2AX为何会在已经停止增殖的HSCs中出现,已不再增殖的HSC也就不会经历复制应激了。他们在rDNA基因中发现了长期存在的损伤信号,rDNA基因包括很多编码参与组装核糖体(细胞内具有根据信使RNA合成蛋白质功能的细胞器)的组件的基因。这一点也很容易说得通,因为rDNA复制很困难,因此容易出现复制应激。研究结果表明,长期存在的细胞损伤与rDNA基因的低表达相关。由此,细胞生成的核糖体不足,从而无法产生足够量的蛋白质来维持细胞功能——这一状态被称作核糖体源性应激(ribosomal biogenesis stress)。

综上所述,Flach等人的研究表明,衰老HSC会经历复制应激以及核糖体源性应激。前者可能会诱发后者,而且很明确的是,复制应激至少是部分地导致了衰老HSC再生造血系统功能的衰退(图1)。这一结果对医学领域具有广泛的意义,同时也提出了许多疑问。例如,复制应激是否会导致其它组织内衰老干细胞的功能退化呢?这一研究中的机制是否同样适用于人HSC呢?

与衰老伴随出现的,是造血干细胞功能的退化。造血干细胞具有再生造血系统的功能。由于干细胞老化所引起的细胞应激有可能是导致这一功能退化的原因之一。

图1. 衰老细胞中的复制应激。a,在年轻造血干细胞(HSC)中,MCM蛋白复合体促进DNA复制,由此生成DNA新链。在另一个进程中,在基因转录过程中,mRNA会移动到核糖体,在那里生成蛋白质。这一过程使得HSC可以进行自我更新,并生成全血细胞系。b,Flach等报道了他们的研究结果:衰老HSC内的MCM4和MCM6两种蛋白质水平下降,从而阻止了MCM复合体的正常工作,从而诱发DNA复制应激。与复制应激相关的DNA损伤在衰老HSC中无法被正常修复,进而导致编码核糖体组件的基因的异常,核糖体组装过程受损,以及蛋白质胜成量下降。所有这些HSC面临的应激状态*终使其生成血细胞系的功能退化。

由于复制应激是许多肿瘤的发病原因,有理由猜测HSC中的应激会导致基因突变的逐步累积,而这将导致血液系统与年龄相关的癌症。接下来,可以对核糖体源性应激如何致使HSC发生功能退化进行研究,另外,p53肿瘤抑制蛋白是否也参与其中,该蛋白是复制机核糖体应激的感应器。

还有一个问题:如果能够恢复MCM4和MCM6的正常水平,是否可以避免衰老HSC中出现的复制应激甚至功能衰退?如果答案是肯定的,那么,阐明MCM基因为何会随着年龄的增加被抑制表达,应该是下一步研究的起点。在此基础上,我们可以建立推迟、预防甚至逆转由衰老所引起的血液系统再生功能的方法。

原文检索:

Jiri Bartek & Zdenek Hodny. Ageing: Old blood stem cells feel the stress. Nature, 30 July 2014; doi:10.1038/nature13652


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