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<雷帕霉素:“鱼和熊掌不能兼得”的长寿药>

2013-08-27

 

今年3月,美国科学家在Science上撰文,公布了他们发现雷帕霉素诱导胰岛素抗性作用机理的**研究结果。为此,Science的展望栏目(Prospects)还专门介绍了这一成果,文章的题目是“雷帕霉素矛盾解决了”(Rapamycin paradox resolved)。

 

根据以往的认识,雷帕霉素是哺乳类雷帕霉素靶点复合物1(mTORC1)的抑制剂,可延长酵母、线虫和小鼠的寿命。同样,限食也能通过抑制mTORC1延长寿命,并提高胰岛素敏感性。可是,令人意外的是,长期服用雷帕霉素将严重损害葡萄糖耐受性及胰岛素的作用,即长寿与胰岛素敏感性不能兼而有之,这就是雷帕霉素“矛盾”。

 

原来,雷帕霉素除了抑制mTORC1活性之外,还能破坏mTORC2的功能,从而激活胰岛素介导的肝脏糖异生作用。也就是说,雷帕霉素分别作用于mTORC1和mTORC2,同时发挥延长寿命和诱导胰岛素抗性的双重效果。

 

他们发现,用2毫克/千克/天剂量的雷帕霉素处理小鼠,其肝脏中磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶表达升高,从而极大地损害肝细胞对丙酮酸的耐受性,表明它已无法抑制糖异生作用。在雷帕霉素处理小鼠中,虽然肝脏胰岛素抗性显著,但脂肪组织和骨骼肌不受影响。假如mTORC2(Rictor)基因用Cre-LoxP系统敲除,所得到的转基因小鼠不能耐受葡萄糖。

 

在肝脏、脂肪组织和骨骼肌中,持续给予雷帕霉素可使Raptor(mTORC1)与Rictor(mTORC2)分开,表明直接坼分mTORC2也是雷帕霉素在体内发挥作用的机理之一。随后的分析发现,mTORC2的坼分就足以损害肝脏胰岛素敏感性,而且可能是雷帕霉素诱导葡萄糖耐量的主要原因。

 

通过基因敲除实验,他们制备了一系列同源或异源单敲除或双敲除转基因小鼠,结果发现mTORC1与mTORC2双敲除的异源等位基因雌鼠(mtor+/-mlst8+/-)中mTORC1信号转导被选择性损害(仅有基因的一个拷贝表达),其寿命延长,胰岛素信号转导无显著变化,表明与能量平衡相关的因素与长寿也可以是不偶联的。

 

显然,雷帕霉素作为长寿药有其不可回避的副作用,长期应用有可能诱发2型糖尿病,只有找到不会坼分mTORC2的药物后,雷帕霉素可能才会有应用价值。有趣的是,在线虫中,高营养饵料可以在mTORC1坼分后仍能延长寿命。如果这种效应也存在于哺乳动物中,那岂不是吃**食后再服用雷帕霉素就能长寿,而且又不患2型糖尿病?


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